У 1945 році в Нью-Мексико дослідники Манхеттенського проекту здійснили першу детонацію ядерної зброї; він омивав пустелю світлом і кинув світ на десятки років по тому. У 2016 році Південний Захід побачив черговий передвісник руйнувань.
Як пояснюється у звіті Центру з контролю за захворюваннями (CDC) за 2017 рік, жінка померла в лікарні штату Невада після зараження інфекцією, стійкою до карбапенем Enterobacteriaceae (CRE). Ця “супер бактерія” була стійкою до всіх 26 антибіотиків, доступних у США.
Хоча випадок з Невади, можливо, був сигналом для пробудження для деяких людей у Сполучених Штатах, вже багато років дослідники спостерігають за зростанням кризи у всьому світі. У 2014 році доктор Кейджі Фукуда, помічник директора з охорони здоров’я Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), попередив про вже наявну небезпеку, сказавши: „Без термінових, скоординованих дій багатьох зацікавлених сторін світ прямує до антибіотикотерапії епохи, коли загальні інфекції та незначні травми, які піддавалися лікуванню десятиліттями, можуть знову вбити ».
За оцінками CDC, щороку в США спостерігається понад 23000 смертей через стійких до антибіотиків бактерій. За даними Центру динаміки, економіки та політики захворювань, Індія - куди їхала жінка, яка пережила смертельну травму - має найвищий рівень стійкості до Е. Колі. У Китаї поширюється стійкість до препарату колістин. Це особливо турбує, оскільки колістин уже вважається крайнім заходом; це старий препарат, який може спричинити пошкодження нирок, і лікарі витягнули його з пенсії, оскільки сучасні препарати стали стабільно менш ефективними.
Стійкість до антибіотиків буде продовжувати поширюватися, і це є однією з найбільших криз здоров’я нашого часу. На щастя, є дослідники, які працюють над тим, щоб це зупинити.
Генетичне рішення
"Бактерії розвинуть стійкість до будь-якого антибіотика або протимікробної речовини, якщо достатньо часу", - сказав доктор Брюс Геллер, професор мікробіології з Університету штату Орегон, Digital Trends. "Оскільки у них було 4 мільярди років старту в еволюції механізмів адаптації до мінливого середовища, вони дуже, дуже добре справляються з будь-якими антимікробними препаратами, з якими вони можуть зіткнутися".
Протягом багатьох років такі біологи, як Геллер, грають в еволюційний збиток з бактеріями. Хоча дослідники озброєні колективними знаннями наукового співтовариства, бактерії мають хитру гнучкість природи. Для кожного інструменту, який людина використовує проти них, бактерії розробляють протидію. Поки антибіотики були революцією в медицині, з того моменту, коли ми їх вперше застосували, бактерії почали переформуватися самі.
Геллер вивчає унікальний підхід: замість того, щоб розробляти ще один спосіб знищення бактерій - до якого вони з часом стануть стійкими - чому б не зробити їх знову вразливими до вже існуючих антибіотиків?
З цією метою вибраною зброєю Геллера є синтетичні молекули, звані кон'югованими з пептидом фосфородиамідатними морфоліновими олігомерами - PPMOs. Як ви вже здогадалися з обурливо довгої назви, ППМО досить складні; щоб зрозуміти, як вони працюють, спочатку потрібно обернути голову навколо того, як діють антибіотики, і як бактерії навчились боротися з ними.
Як функціонують бактерії та антибіотики
Бактерії - це мікроскопічні, одноклітинні організми, які мають різноманітну форму. Як і інші одноклітинні організми, клітини бактерій мають клітинну стінку, що їх оточує; зокрема, в бактеріях ці стінки містять речовину, яка називається пептидогліканом, і це може мати важливе значення для використання антибіотиків.
Антибіотик призначений для знищення таких мікроорганізмів, як бактерії. Щоб антибіотик працював ефективно, він повинен вбивати клітини бактерій, не руйнуючи клітини людини, тому біологи розробляють антибіотики для орієнтування на аспекти, унікальні для клітин бактерій. Наприклад, пеніцилін перешкоджає зв’язуванню пептидоглікану в клітинах бактерій, роблячи клітинні стінки слабкими та схильними до руйнування. Інший клас антибіотиків - сульфаніламіди - пригнічує здатність клітин виробляти фолієву кислоту. Це добре для клітин людини, які можуть поглинати фолієву кислоту із зовнішніх джерел, але це означає загибель клітин бактерій, які повинні виробляти фолієву кислоту самостійно. Третій тип антибіотика, тетрациклін, пригнічує синтез білка в клітинах, але не накопичується в клітинах людини настільки, щоб завдати їм шкоди.
Якими б винахідливими антибіотики не були, бактерії завжди адаптуються. Деякі використовують білкові структури, які називаються «витікаючими насосами», щоб витіснити антибіотики зі своїх клітин. Інші можуть переставити себе, ефективно приховуючи частини клітини, вразливі до антибіотиків. Треті виробляють ферменти, такі як мішень Геллера, метало-бета-лактамаза Нью-Делі (NDM-1), які можуть нейтралізувати антибіотики.
Лише в кишечнику людини міститься більше бактерій, ніж є клітин в організмі людини.
Як би ртутна природа бактерій була недостатньо лякаючою, дослідники повинні боротися з тим фактом, що бактерії також мають корисного, якщо не мимоволі, співучасника: нас. Опір розвивається і поширюється за допомогою природних еволюційних процесів, але поведінка людини дає йому корисний поштовх.
Як розвивається опір? Деякі клітини бактерій розвивають випадкові мутації, наслідком яких є ці механізми стійкості. Коли раунд антибіотиків вбиває популяцію бактерій, стійкі клітини залишаються живими, здатними до розмноження. Погіршуючи ситуацію, нестійкі бактерії можуть набути стійкості у клітин, які її мають, отримуючи копію гена, що забезпечує механізм стійкості.
Цей процес є цілком природним - бактерії неминуче вироблять стійкість до антибіотика, який застосовується проти них, - але він рухається швидше завдяки поведінці людини. Перша тенденція, яка прискорила поширення резистентності, полягає в тому, що суспільство просто вживає занадто багато антибіотиків. У звіті CDC підраховано, що щонайменше 30 відсотків призначень антибіотиків у США непотрібні; багато з цих рецептів діють пацієнтам, які страждають на вірусні інфекції, проти яких антибіотики абсолютно марні!
Незважаючи на нашу захопленість гігієною, люди ходять на фермах з бактеріями. Лише в кишечнику людини міститься більше бактерій, ніж є клітин в організмі людини. Коли пацієнт приймає антибіотики, бактерії в його кишечнику можуть розвинути опір, який потім може поширитися на інших людей.
Люди не єдині істоти, які приймають надмірну кількість антибіотиків; навіть сільськогосподарські тварини сприяли цій проблемі. Роками фермери давали антибіотики харчовим тваринам, таким як корови, кури та свині. Це не тільки підтримує здоров’я худоби (хворі тварини шкодять бізнесу), але також було доведено, що вживання антибіотиків збільшує ріст цих тварин. Хороша новина для фермерів, але жахлива для тих, хто стурбований зростанням супербактерій. Адміністрація з питань харчових продуктів і медикаментів намагається обмежити використання антибіотиків у тваринництві, здійснюючи жорсткі дії щодо стимулювання зростання.
Дивовижний світ PPMO
Зміна соціальної поведінки часто є повільним і складним процесом. CDC сподівається скоротити виписування антибіотиків на 15 відсотків протягом найближчих кількох років, що є амбіційною метою, враховуючи те, як часто пацієнти вимагають рецептів від своїх недуг. Завдяки роботі таких дослідників, як Геллер, війна з бактеріями може обернутися без масштабних реформ.
Мегазброя Геллера - це PPMO, призначений для нейтралізації механізмів стійкості бактерій, роблячи їх вразливими до антибіотиків. "Ця молекула може відновити чутливість до стандартних, вже затверджених антибіотиків у бактерій, які зараз стійкі до цих антибіотиків", - говорить Геллер, що позбавляє потреби витрачати час і гроші на розробку нових антибіотиків. То як працює цей PPMO?
PPMO - це тип синтетичної молекули, що імітує ДНК і може зв’язуватися з рибонуклеїновою кислотою (РНК) клітини. РНК приймає інформацію, що зберігається в ДНК клітини, перетворюючи її в білки, які виконують різні функції цієї клітини.
Уявіть собі ген як інструкцію, написану в листі. Зазвичай РНК отримує цей лист і виконує вказівки, створюючи відповідні білки. PPMO замість цього перехоплює лист по дорозі, замінюючи його таким, який наказує РНК нічого не робити. Тож команда Геллера може створити PPMO, який зв’язується з геном, що продукує NDM-1 - фермент, який нейтралізує антибіотики - і замовчує його. Раптом бактерія не має захисного механізму.
"Більшість стандартних антибіотиків не націлені на гени або експресію генів, вони зв'язуються з клітинними структурами, такими як рибосоми або мембрани", - пояснює Геллер. «Наш підхід полягає у націлюванні на самі гени, а точніше, на цільову РНК, яка створена з генів. Наші молекули зв'язуються з певною інформаційною РНК, що перешкоджає її перетворенню в білок ".
Хоча PPMO і є синтетичними, вони не називаються "землею, вітром та вогнем", як говорить Геллер. Процес починається, як і велика ніч, з пивних дріжджів. Хіміки беруть дріжджі з бродильних чанів і витягують ДНК.
Команда Геллера може створити PPMO, який зв’язується з геном, що продукує NDM-1 - фермент, який нейтралізує антибіотики - і замовчує його.
Потім хіміки розщеплюють ДНК, витягуючи деякі найцінніші частини, і використовують їх шматки як будівельні блоки молекули. Хоча бактерії є мішенню для молекули, вони не єдина перешкода, з якою вона стикається. Людський організм, з усіма його природними захисними засобами, представляє загрозу, тому хіміки вносять модифікації в отриману сполуку, захищаючи її від ферментів в людському організмі, які можуть її розкласти.
Цей процес може зайняти багато часу, але насправді він надзвичайно швидкий. «Справжня краса цієї технології, - говорить Геллер, - полягає в тому, що вона дійсно скорочує час відкриття нового препарату. Одним з найбільш трудомістких і копітких кроків у розробці ліків є відкриття. Коли вчені виходять і намагаються відкрити новий препарат, може пройти багато років, перш ніж вони знайдуть хіт, щось таке, що вони подумайте може бути хорошим ліком ". Оскільки PPMO «дійсно може націлюватись на будь-який ген, нам залишається лише змінити послідовність нашого олігомеру; ми можемо виготовити новий препарат за лічені дні, а то й години ».
Геллер працював над своїми дослідженнями з 2001 року, і результати прийшли нелегко. Він працює з грампозитивними бактеріями, у яких в клітинних стінках товстий шар пептидоглікану. На початку своїх досліджень його молекули - які тоді були лише ОМП - не могли проникнути крізь клітинні стінки. Як він врешті-решт прорвався?
Якщо ви середньовічний воєначальник, який намагається зламати фортецю, ви використовуєте требюше. Геллер задовольнився пептидами. Його команда приєднала пептиди, що проникають через мембрану, до РМО - створюючи PPMO - дозволяючи їм пробивати клітинну стінку. Потрапляючи всередину, молекула приступає до роботи, зв’язуючись з РНК і не даючи їй перекладати гени.
Мабуть, найкориснішим аспектом PPMO є те, що оскільки він глушить ген, а не безпосередньо вбиває бактерії, він може мати меншу ймовірність викликати механізми стійкості. Щоб бути в безпеці, Геллер вважає, що лікарі повинні застосовувати різні шанси, використовуючи дві протимікробні речовини або сполуки в унісон, щоб зменшити шанси, що будь-яка бактерія переживе лікування.
Ніщо не ідеально
Незважаючи на свої достоїнства, PPMO не позбавлені недоліків. Для початку команда Геллера спостерігала, як бактерії виявляють стійкість до пептидної частини молекули. Сила та частота стійкості сильно відрізняються залежно від використовуваного пептиду.
Крім клітинного рівня є й інші недоліки. Геллер підкреслює, що вони не є рішеннями широкого спектру; оскільки PPMO призначений для націлювання на певний ген, лікар повинен знати точну хворобу. У випадках, коли пацієнт має тривалу хворобу, таку як туберкульоз, лікар точно знатиме, на що орієнтуватися. Якщо лікар не впевнений, в чому причина хвороби, PPMO буде практично марним.
Нарешті, проект Геллера стикається з тими ж обмеженнями, що і будь-які медичні дослідження: час і гроші. Хоча його команда може швидко виробляти PPMO, Геллер зазначає, що молекула буде піддаватися тому самому регуляторному процесу, який повинен пройти будь-який препарат, перш ніж його можна буде використовувати на людях. "Потрібно багато років, щоб насправді випробувати ці сполуки та розробити їх, щоб зробити їх ефективними та безпечними, щоб вони могли в кінцевому підсумку бути протестовані на людях", - говорить він. "Ми ще на стадії розробки".
Процес тестування триватиме стільки часу, скільки потрібно, але меч над нашими головами бовтається все хитріше. Боротьба з супер бактеріями не нова; фронт людства вже багато років рухається назад, і ворог повзе через ворота. Знадобиться вся винахідливість медичного світу, щоб зупинити хвилю, і без мудрого прийняття рішень політиками та суспільством загалом, навіть цього може бути недостатньо.
